摘要：
... 原创 华山感染
在临床工作中，我们常遇到一些披着常见病外衣的疑难病例。这些病例看似平凡，却总在治疗过程中露出破绽；表面符合典型特征，实则暗藏玄机。今天要分享的两个病例故事，在临床上就很容易被误诊或漏诊。脂肪肝作为普通人群肝功能异常的最常见原因，通常表现为肝细胞脂肪变性。然而，当临床上观察到严重的肝脏脂肪变性时，却不一定是单纯的脂肪肝——此时，我们需要高度警惕今天要讲的这种疾病。
Wilson病的病理：肝细胞脂肪变性
病例一
第一个患者是一位美丽的新疆妈妈，40余岁，已经生育了3个健康聪明的孩子，生活一直过得幸福安逸，从没什么大灾大病。孩子们现在都上了大学，她正准备开始美好的退休生活，却在1年前没有特殊诱因下出现下肢浮肿。到医院检查，发现肝功能异常，谷丙转移酶41.6U/L，谷草转移酶91.5U/L，碱性磷酸酶89.8U/L，谷氨酰转移酶158U/L，ANA 1:100，IgG4 2.060g/L，CT提示脂肪肝、肝硬化伴肝内再生结节可能。当地医院怀疑脂肪肝、自身免疫性肝炎可能，保肝治疗后肝功能不见好转，后来我院肝穿刺活检，病理提示“慢性活动性肝硬化，CH-G3S4e，小叶内肝细胞中度脂肪变性(40%)，大量气球样变散在 Mallory-Denk小体，小叶内散在凋亡与点灶状坏死，大量花环结构，汇管区显著界面肝炎，胆管尚可。结论：排除饮酒后符合MAFLD，CRN-NAS评分6分，EASL-SAF评分为S2A4F4，符合脂肪性肝炎相关肝硬化。IAIHGSS评分为病理5分，结合临床疑似非典型AIH，建议随诊综合评估。”患者BMI 28.65，肝脏病理提示脂肪变，是脂肪肝？同时患者ANA阳性，IgG升高，病理见到小叶内点状坏死及大量花环结构，还要考虑自身免疫性肝炎？
界面性肝炎和肝细胞花环样改变
正当我们准备给她诊断中度脂肪肝、自身免疫性肝炎可能时，另一项检查结果让我们眼前一亮：铜蓝蛋白0.042g/L（正常范围值为0.15-0.31g/L），鉴于患者铜蓝蛋白极低，我们立马想到会不会是遗传性肝病“肝豆状核变性”，也称Wilson病。
我们进一步完善相关检查，发现患者虽未见K-F环，24小时尿铜258.7ug/24h，全外显子基因检测ATP7B基因纯合突变，计算莱比锡评分 8分，考虑肝豆状核变性，给予低铜饮食、青霉胺驱铜（小剂量、逐渐加量），同时葡萄糖酸锌口服减少铜吸收，1月后复查24小时尿铜明显增加，考虑驱铜有效，继续缓慢加量青霉胺加强驱铜，然而加量过程中，患者再次下肢浮肿，伴黄疸、腹胀，再次入院就诊，肝功能和凝血功能恶化，表现为严重的低蛋白血症（白蛋白25g/L），低脂血症，胆红素升高（103 μmol/L），凝血时间延长（INR 2.5），考虑患者不耐受驱铜治疗，予暂停驱铜并加强护肝等治疗，同时做了一次血浆置换，症状有所好转，但患者凝血功能改善不明显。评估患者肝硬化失代偿期，Child-Pugh评13分，MELD评分19，考虑内科治疗预后差，有肝移植指征。
患者和家属权衡后，在移植科进行肝移植排队，并于近期成功完成肝移植手术，肝功能逐渐恢复正常。对于Wilson病患者进展到终末期肝病者，肝移植是最佳的方案，预后良好。
病例二
第二位患者，陈某，上海人，29岁，是一名年轻的都市白领。10多岁学校体检就发现肝功能异常，家长带到医院检查，不是病毒性肝炎，不是自身免疫性肝炎，没有可疑用药史，当然也没有饮酒史，检查B超考虑脂肪肝。医生给他开了一些护肝药，并反复叮嘱减肥，人瘦下去、肝脏瘦下去才会好。为此他努力节食、努力锻炼，可是肝功能检查异常仍然反反复复，无能为力，望“单”兴叹，无可奈何，在过去的10年内，他一直笼罩在自我怀疑的阴霾中。
他最近又辗转打听到，现在医院有针对脂肪肝的专病门诊，一个个“小胖肝”减肥成功的案例，让他又萌生了努力一把的念头，他再次来到医院就诊。对于如此反复的肝功能异常，接诊医生非常谨慎，再次予以肝病病因的筛查，结果检查显示铜蓝蛋白<100mg/L，极低，随后24h尿铜检查结果、基因检测结果显示ATP7B杂合突变，均证实他的肝功能异常原因为肝豆状核变性，并且进一步的MRI检查证实，经过这么多年的反复肝炎，患者已经进展为早期肝硬化。我们立即启动小剂量驱铜治疗，所幸，现在药物逐渐加量，患者耐受良好，在我科定期随访中。
何为肝豆状核变性？
在1912年，Kinnier Wilson最早系统描述了一组肝脏病变伴锥体外系症状为核心特征的病例，正是今天的主角：肝豆状核变性，也称为Wilson病（Wilson disease，WD），后来进一步的研究发现Wilson病是因铜转运ATP酶β（ATPase copper transporting beta，ATP7B）基因突变而导致的铜代谢障碍性疾病，是一种常染色体隐性遗传性疾病。ATP7B基因编码一种铜转运P型ATP酶（ATP7B蛋白），参与铜的跨膜转运，当基因突变时，铜在肝脏过度沉积，导致肝细胞损伤，加速肝纤维化。当铜超过了肝脏储存容量，就会以游离铜的形式进入血液，并在脑部、肾脏、角膜、关节以及肠道等部位过量沉积，产生肝脏外的铜毒性，引起相应的临床表现。
据统计，该病的全球发病率约为1/30000，人群中ATP7B致病基因携带者比例为1/90。虽然全球发病率相对较低，但在中国人群中，威尔逊病的发病率被认为较高，是一种人群发病率偏高的罕见病。其发病年龄通常在5岁到35岁之间，但也有部分患者在40岁之后才出现症状。
就像谍战剧中最狡猾的敌人，Wilson病善于伪装、大隐于市，默默地进行地下破坏活动。它的伪装身份有很多，最常用的伪装身份就是“脂肪肝”，由于铜在肝脏过量沉积，引起肝细胞线粒体氧化应激反应并对脂质、蛋白质、DNA和RNA等分子造成损伤，导致肝细胞损伤、肝脏脂肪变性，所以常常即使做了肝穿，得到的病理描述却是脂肪肝。
肝细胞罗丹明（铜染色）阳性
它还有很多伪装身份，比如“自身免疫性肝炎”，Wilson病常可出现低滴度的自身抗体阳性和免疫球蛋白升高，因此也容易误诊为“自身免疫性肝炎”。
青少年人群中，有些Wilson病会伪装成“青春叛逆期”，表现为情绪波动、情感障碍、人格改变、焦虑障碍等；在老年人群中，会伪装成“帕金森病”“偏执型人格障碍”等；在肝病基础的病人，Wilson病相关的姿势性震颤有时类似于肝性脑病的“扑翼样震颤”，让人忽略了合并神经病变的可能。
除此之外，血清游离铜还会损伤红细胞膜而发生Coombs阴性的溶血性贫血；肾脏损伤，表现为镜下血尿和肾结石；损伤骨关节，表现为骨质疏松症、骨软化症、自发性骨折、佝偻病、剥脱性骨软骨炎、髌骨软骨软化症、过早骨质减少，以及膝盖和手腕的退行性关节炎等；引起内分泌异常，出现女性闭经、流产，男性乳房发育、睾丸萎缩、甲状旁腺功能减退、胰腺炎等；更有甚者，还会引起心肌炎、心律失常等心脏损伤。
经典的肝豆状核变性有三大特征——角膜色素沉着（K-F环）、神经精神疾病和肝硬化，但能集齐上述表现的患者并不多，比如K-F环，没有神经受累的患者K-F环发现率仅50%左右，如果眼科医师经验不足，这个值可能更低。
A ：正常人未见K-F环，即角膜色素环；B-C ：角膜周围部分铜沉积； D：完整的K-F环
大家一度以为，只有纯合的ATP7B基因突变才会发病，但正如第二个患者陈某，他是杂合突变，依然能出现铜蓝蛋白下降、尿铜升高、反复肝功能异常甚至肝硬化的表现，当然杂合突变往往起病更晚，表现也更为不典型，也因此更易漏诊。
虽然Wilson病善于伪装，“幻化之术”真假难辨，但凡是发生必留痕迹，魔高一尺道高一丈，医生们也有诊断的办法。2001年，第八届国际Wilson病会议制定了莱比锡评分（Leipzig评分系统），该评分系统基于多中心研究数据，全面系统地纳入了Wilson病的临床表现、生化检验和遗传分子学检测结果，内容包括K-F环的有无、神经系统症状的有无或严重程度、血清铜蓝蛋白水平、Coombs实验阴性的溶血性贫血有无、肝铜定量及肝组织罗丹宁染色结果、24h尿铜水平、ATP7B基因检测结果，每项按照有无或程度不同设1-4分不等；每项内容的分数相加，当Leipzig总分≥4分时，即可诊断为Wilson病。
总 结
Wilson病是可用药物治疗的遗传代谢性疾病，其长期预后取决于治疗的早晚。治疗越早，损害越轻，预后越好。若没有及时诊断，肝脏长期反复损害，即使启动了驱铜治疗，也难以逆转肝脏组织结构的异常。而早诊断是早治疗的关键，当身体出现上述“伪装者”病症，特别是多种病症同时出现时，我们千万不要忘了“谍战高手”Wilson病的可能。
病例来自华山医院感染科肝炎组
撰写：潘安娜 瑞安市人民医院（进修医生）
原标题：《肝病谍中谍：藏在脂肪肝里的“伪装者”》
